Kovid-19 salgını ile mücadele!

Prof Dr Hakan YAMAN

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) pandemisi tüm dünyayı teslim alırken, Avrupa dahil bütün kıtalar idari, iktisadi ve göçe dair global bir krize maruz kalmaktadır.

Bu krizlerin üstesinden gelebilmek için ülkeler matematik modellerle bu pandemi hakkında öngörü kazanmaya çalışmaktadırlar. Ancak matematiksel modellerin sunduğu tahminlerin de sınırlı oldukları anlaşılmıştır. Örneğin SARS-CoV-2’nin influenza virüsü ile benzer bir oranda hastaneye yatışa neden olabileceğine dair öngörüler isabetli çıkmamıştır. Dolayısıyla modellemelerin başarıları ancak aylar, hatta yıllar sonra belli olmaktadır.

Salgınlarda hastalık dinamiği kavramı ile bulaşıcı hastalığın dağılımı ve aktarımı konusu incelenmektedir. Hastalık dinamiği modellemeyi kapsayan bir kavramdır ve bünyesinde istatistiksel ve matematiksel teknikler barındır. Hastalık dinamiği salgınlarda hastalananların artışı, ne oranda artıp yayılacakları, salgın nedeninin kalıcılığı, salgın nedeninin mekânsal ve zamansal değişkenliği, en iyi müdahale yönteminin bulunması, bulaşın eliminasyonu gibi sorulara yanıt bulmaya çalışmaktadır.

Salgınların büyümeleri bir kişinin kaç kişiye hastalığı bulaştırdığı ve bulaştırdığı her kuşak arasında bulaştırıcılık için geçen zamana bağlıdır. İlkine reprodüktif sayısı (reproductive number, R₀ ) ve ikincisine jenerasyon zamanı (generation time) denir.

Reprodüktif sayısı: Basit reprodüktif sayısı R0 hastalanabilir bir nüfusa tek bir hastanın hastalık bulaştırabildiği kişi sayısını ifade eder. Örneğin, R₀=3 olan bir bulaşıcı hastalıkta bir jenerasyon zamanı içerisinde bir bulaştırıcı hastalığı olan bir hasta, hastalanabilir üç kişiye hastalığı bulaştırabilir, bir jenerasyon zamanı daha geçtiğinde bu dokuz kişi olur, bir dahakinde yirmi yedi kişi olur ve böyle devam eder gider. Ancak bu bulaşıcılığın yayılımı sabit hızla devam etmez. R₀ dışında, jenerasyon süresi ve bu süreç içinde bağışıklık geliştiren bireylerin sayısı da bulaşma hızına etkilidirler.

R0 teorik olarak 0 noktasındaki tüm nüfusun bulaşıcı hastalığa hassas olduğu durum ve zamanı ifade ederken, R_t, t zamanındaki hassas nüfusta reprodüktif sayısını ifade etmektedir.  Örneğin, R0=3 olan bir hastalıkta, hassas olan popülasyon beş kişiden sadece iki kişiyse ve diğer üç kişi daha önce hastalığı geçirmiş olsalar, o zaman ancak iki kişi hastalanabilecektir.  Bu çerçevede değişkene S_t eklenebilir. S_t , t zamanındaki hassas popülasyonunun toplam nüfusa oranıdır. Yani R değeri bu koşulda R_0St olarak ifade edilecektir.

Salgınla mücadelede bu R değerinin birin altına düşürülmesine çalışılmaktadır, çünkü birin altında artık hasta birey başkalarına hastalığı bulaştıramayacaktır ve salgın yok olup gidecektir. Bu duruma herd bağışıklığı adı verilir. Buradan da kritik aşı eşiğini (V) hesaplamak mümkün olacaktır.

R değerine dönecek olursak bazı hastalıklar için basit reprodüktif sayıları (R₀) ve jeneresyon zamanları (G_z) şöyledir: Kolera (R₀=2.6-15; G_z= 7-10 gün), influenza (R₀=1.5-2; G_z= 2.3-4.0 gün), kızamık (R₀=7.7-29.3; G_z= 9-17 gün), SARS (R₀=1.2-3.6; G_z= 8.4 gün), sıtma (R₀=1-3000; G_z=60- >200 gün).

Bulaşıcı bir hastalığın bulaştırıcılığını belirleyen bazı değişkenler bulunmaktadır (Şekil 1).

Bunlardan ilki inkübasyon periyodudur. Kuluçka zamanı olarak da adlandırılan bu süre hastalığın bulaşması ile yakınmaların başladığı zamana kadar geçen zamandır.

Jenerasyon zamanı ise yukarıda açıkladığımız gibi, bir hastalığın bir hastadan bir diğerine ortalama bulaşma zamanıdır.  R₀ değeri kaç kişiye bulaş olacağını belirlerken, jenerasyon zamanı (intervali) ne kadar sürede gerçekleşeceğini belirler. Jenerasyon zamanını saptamak her zaman olanaklı olmamaktadır.

Şekil 1: Bulaşıcı hastalığın zaman içindeki değişimi (eğrinin altındaki alan bulaştırıcılığın yoğunluğunu gösterir). (Nelson KE, Williams CM, ed. Infectious Disease Epidemiology: Theory and Practice, 3rd ed. Boston, Ma: Jones & Bartlett Learning. 2013.’den alınmıştır).

Bulaşıcı hastalığın sürecinde üç farklı periyot bulunmaktadır:

Inkübasyon periyodu (Şekil 1): Hastalığın bulaştığı ve yakınmaların geliştiği zaman arasında geçen süredir. Bulaşıcı hastalıkların dinamik modelleri eksponansiyel, logaritmik, gamma ya da Weibull tarzı dağılım göstermektedir. Bu değerin hastalık dinamiğinde her zaman ortalama değeri geçerli olmayabilir. Sahip olduğu dağılıma göre sapmalar göstermesi olasıdır.

Latent periyod (Şekil 1): Hastalığın hastanın bedenine bulaştığı ve hastanın bulaşıcı olmaya başladığı an arasında geçen süredir. Saptaması zordur, ancak laboratuvar desteği ile saptamak mümkündür. Latent ile inkübasyon periyodu arasındaki ilişki önemlidir. Latent periyod inkübasyon periyodundan daha uzunsa, o zaman hasta fazla bulaştırıcı olmadan izole etmek mümkün olacaktır, ancak inkübasyon periyodu çok daha uzunsa ve HIV/AIDS’de olduğu gibi yılları bulursa, bir hastanın yakınmaları ortaya çıkmadan bir çok kişiye bu hastalığı bulaştırması teorik olarak mümkün olabilmektedir.

Bulaştırıcı olunan periyod (Infectious Period): Günlerce hatta yıllarca sürebilen, en önemli etmenlerden birisi olarak kabul edilir ve R rakamını belirleyen bir unsurdur. Örn. HIV/AIDS’te eylem başı bulaştırma riski homoseksüel bir erkekte 0.008 iken, hasta yıllarca bulaştırıcı kalabilir ve R=2-5 arasında bir değere sahip olabilir. Bu çerçevede salgınlarda öncelikle müdahale edilmesi gereken parametre bulaştırıcı olunan periyoddur. Bulaştırıcı olan kişilerin tespit edilip, izole edilmeleri çok önemlidir. Ancak bulaştırıcılığın kuluçka süresinden kısa olduğu durumlarda ya da daha uzun olsa dahi çok bulaştırıcı olduğu durumlarda, hastalara testler (kan ve risk faktörlerine yönelik öngörü kuralları çerçevesinde) uygulanarak, ortaya çıkarılmaları önem arz edecektir. Bazen de hastalığın tedavi altına alınması bulaştırıcı olunan periyodun uzamasına neden olabilir. Bu çerçevede tedavi verilse bile hastalar izole edilmelidirler.

Kovid-19 (SARS-CoV-2) hastalığının dinamiği

Kovid-19’in inkübasyon periyoduna ilişkin farklı veriler olmakla birlikte Dünya Sağlık Örgütü’ne göre ortalama 5-6 gün (14 güne kadar sürebilir) olarak bildirilmektedir. Latent periyodu ile ilgili belirsizlik sürerken, 17 kişiyi kapsayan bir çalışmada zirve vireminin (kandaki virüs yoğunluğu) inkübasyon peryodunun sonuna doğru geliştiği anlaşılmıştır. Dolayısıyla hastalığın yakınmalar ortaya çıkmadan 1-3 gün kadar önce bulaştırıcı olduğu tahmin edilmektedir.

Yapılan çalışmalarda hastalığın damlacık enfeksiyonları ve yüzeylerle temas etmek suretiyle bulaştığı anlaşılmıştır. Yakınması olmayan Kovid-19 hastalarının oranı ise bir diğer muammadır. Ancak %80 kadarının hafif semptomlu ya da asemptomatik (yakınması olmayan) olduğu tahmin edilmektedir. Bu çerçevede hafif dahi olsa yakınmaları ortaya çıkmadan önce bu hastaların tespiti olanaklı görünmemektedir.

Yakınması olmayan hastalardan bulaş ise bugüne kadar gösterilmemiştir. Ancak yine de olmayacağı anlamına gelmeyecektir ve bu konu tartışmalıdır. Kovid-19’lu bir hastanın bulaştırıcı olma periyodu ise diğer bir bilinmeyendir. İnfluenza için kısa olan bu sürenin, Kovid-19’da 10 gün ya da daha uzun bir süre olduğu tahmin edilmektedir.

Süper bulaştırıcılar ile ilgili raporlar ciddiye alınmalı, ancak abartılmamalıdır. Mevsimlerin etkisi bilinmemektedir, ancak R₀ değeri 2-3’lerde seyreden bir hastalık olduğu için mevsim değişikliğinden çok etkilenmeyeceği tahmin edilmektedir.

Yapılan deneysel çalışmalarda Kovid-19’un sıcağa karşı hassasiyeti gösterilmiş olsa da saha deneyimleri bu konuyla ilgili karşıt görüşler sunmaktadır. Yapılan çalışmaların yöntemleri eleştirilmektedir.

Salgınlarla mücadelelerde iki seçenek bulunur. Birisi salgının şiddetini ve etkisini hafifletmek (örn. hastalıkları ve ölümleri önlemek, sağlık sistemini zorlayacak salgın zirvesini önlemek, ekonomiyi korumak ve salgın eğrisini yayvanlaştırarak zaman kazanmak, aşı ve ilaç gelişimini bekleyebilmek için tolerans geliştirmek), diğeri ise salgını sınırlamaya yönelik müdahale yaklaşımlarıdır.

Salgının yayılma hızı (iki katına çıkma zamanı, serial interval) 2009 influenza A H1N1 pandemisinde çok kısaydı (1-2 gün), ancak Kovid-19’un yayılma hızının 4.4–7.5 gün olduğu tahmin edilmektedir. Diğer bir bilinmeyen vaka-fatalite hızıdır (VFH). Kovid-19’un VFH’nın % 0.3–1  arasında olduğu tahmin edilmektedir.

Salgını hafifletmeye yönelik olarak aynı anda farklı yöntemlerin kullanımı söz konusu olmaktadır. Bunlar bireysel düzeyde sosyal mesafeye ilişkin davranış değişikliklerinden toplumsal düzeyde sokağa çıkma yasaklarına kadar geniş bir yelpazeyi kapsamaktadır.

Kişilere karantina uygulamaları, toplantıların iptali, Kovid-19’un tespit edildiği işletmelerin kapatılmaları, okulların kapatılmaları, yerleşim yerlerine karantina gibi uygulamalar bu kapsamda yer almaktadır. Örneğin sosyal mesafe kuralının uygulanması R₀ değerini bir günde %60 oranında azaltmaktadır (Şekil 2). Ancak sosyal mesafenin süresi de önemli olmaktadır. Bu nedenle bireylerin mümkün olduğunca sokağa çıkmamaları arzu edilir.

Ancak burada en önemli görev özellikle hafif yakınmaları başlamış olan bireylere düşmektedir. Bu hastalar ne zaman kendilerini hemen geriye çekip izole ederlerse ve hastalığı başkalarına bulaştırmazlarsa hastalığın yayılması o derece hızla engellenmiş olacaktır.

Ancak bu durumda hasta evde yalnız bırakılmamalıdır. Ev içinde diğer bireylere bulaşın önlenmesine yönelik tedbirlerin alınması, evde hastaların tedavi edilmeleri ve ekonomik olarak desteklenmeleri üzerinde durulması gereken önemli noktalardır.

Filyasyon ve hastaların takibi özellikle salgının erken aşamalarında önemlidir. Yapılan tahminlere göre R0 ‘ın 2.5 olduğu durumlarda temas edenlerin %70’inin takip edilmesi durumunda salgının yayılmasının önlenmesi mümkündür. Ancak takip yanı sıra hasta bireylerin izolasyonu eş zamanlı yapılmalıdır. Aksi takdirde üslü katlar halinde temas edilen kişi sayıları artış göstereceği için, takipleri de sıkıntılı hale gelecektir. Şu anda geliştirilen akıllı telefon uygulamaları ile hasta bireylerin takibi sağlanmaya çalışılmaktadır.

1.     Şekil 2: KOVID-19’a ilişkin sosyal mesafe simülasyonu modeli (mor=vaka izolasyonu olduğunda; yeşil= salgın boyunca sosyal izolasyon yapıldığında; mavi=kısıtlı süreliğine sosyal izolasyon yapıldığında salgın yeniden aktive olur).  (Anderson RM, Heesterbeek H, Klinkenberg D, Hollingsworth TD. How willcountry-based mitigation measures influence the course of the COVID-19 epidemic? Lancet. 2020 Mar 21;395(10228):931-934. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30567-5.’den alınmıştır).

Sosyal mesafe kavramı ele alınacak olursa, farklı senaryoların oluşturulması mümkündür. Bu senaryolar arasında aşağıdaki adımlar bulunabilir:

1. Agresif sokağa çıkma yasağı: Agresif sosyal mesafe oluşturma ve dokuz haftalık sokağa çıkma yasağı
2. Gevşetilmiş sokağa çıkma yasağı: Sınırlı sosyal mesafe ve 15 hafta sokağa çıkma yasağı
3. Çoklu, kısa sokağa çıkma yasağı: Çoklu, kısa süreli sokağı çıkma yasakları, kısıtlı sosyal mesafe ile birlikte
4. Zayıf sokağa çıkma yasağı artı tedavi: Çok sınırlı sosyal mesafe ve beş ay sonra aşı yapılması ve tedavinin verilmesi

Sosyal mesafe, karantina ve sokağa çıkma yasağı gibi tedbirlerin salgını hafifletici özellikleri konusu yukarıda tartışılmıştır. Aşağıda ise R₀ değerini düşürmek için gerekli ek tedbirler ifade edilmektedir:

1. Disiplin: Herkes kurallara uymak durumundadır.
2. Temasın takibi: Hasta bireylerin temas takibi yapılmalıdır. Gerekirse teknolojiden yararlanılmalıdır.
3. Seyahatlerin sınırlandırılması: Salgının yoğun olduğu yerlerden az yoğun olduğu yerlere seyahatin kısıtlanması sağlanmalıdır.
4. Vaka tespitinin geliştirilmesi: Erken dönem yakınmaları ortaya çıkan hastaların kendilerini hızla izole etmeleri ve hemen sağlık kurumlarını bilgilendirmeleri yanı sıra filyasyonun yapılabilmesi için ilgili kurumlarda bulunan verilerin vaka tespiti için kullanıma açılması sürecin yönetiminde yararlı olacaktır.
5. Sağlık sisteminin güçlendirilmesi: Mevcut hastanelerin güçlendirilmeleri, pandemi için sahra hastanelerinin inşası, sağlık çalışanlarının eğitilmeleri, sağlık çalışanlarının korunması, sağlık imkanlarının dengeli dağılımının sağlanması, kaynakların daha etkin kullanılması, bu amaçla teknoloji ve bilişimin kullanılması vb. önerilmektedir.
6. İnsandan insana bulaş yanı sıra hayvandan insana bulaşın engellenmesi önerilmektedir.
7. Hastalığın şiddeti, yayılımı, tedavisi gibi konularda araştırmalar desteklenmelidir.
8. Halk Kovid-19’un riskleri ve alınacak tedbirler konusunda aydınlatılmalıdır.
9. Sektörler arası işbirliğini arttırarak toplumda yaşayan bireylerin sosyal, sağlık ve ekonomik gereksinimleri karşılanmalıdır.
10. Mülteciler gibi risk altındaki bireylerin salgına karşı önleyici uygulamalardan yararlanmaları sağlanmalıdır.

Ancak bu tarz senaryo ve modellerin her zaman kısıtlılıkları bulunmaktadır. Salgının karmaşıklığı ve birçok öngörülemeyen etmen olması belirsizliği daha da körüklemektedir. Kovid-19 salgını ile ilgili çalışmalar hızla sürmekle birlikte ve birçok bilginin hakemli ve hakemsiz dergilerde yayınlanmasına rağmen, bilinmezler varlığını sürdürmektedir. Hazırlanılan modelleme algoritmaları ya da formüllerin içine bilinmeyen parametrelerin yerine varsayımsal değerler ya da zayıf çalışma desenine sahip çalışmaların verileri eklenmek durumunda kalınabilmektedir. Bu çerçevede yapılan öngörüler gerçeğinden sapma gösterebilmektedir. Bu nedenle bazı uzmanlar iyi bir öngörünün, başka salgınlardaki deneyimlere dayanarak, en fazla iki hafta sonrasını öngörebileceğini ifade etmektedirler. Öngörülerin sağlamlıklarının ise ancak salgın başladıktan aylar, hatta bir iki yıl sonra anlaşılabileceği ifade edilmektedir.

Kaynaklar:

1. Bozorgmehr K, Saint V, Kaasch A, Stuckler D, Kentikelenis A. COVID and theconvergence of three crises in Europe. Lancet Public Health. 2020 Apr 3. pii:S2468-2667(20)30078-5. doi: 10.1016/S2468-2667(20)30078-5.

2.      Adam D. Special report: The simulations driving the world’s response to COVID-19. Nature. 2020 Apr;580(7803):316-318. doi: 10.1038/d41586-020-01003-6.3.      Lipsitch M, Swerdlow DL, Finelli L. Defining the Epidemiology of Covid-19 -Studies Needed. N Engl J Med. 2020 Mar 26;382(13):1194-1196. doi:10.1056/NEJMp2002125.

4. Nelson KE, Williams CM, ed. Infectious Disease Epidemiology: Theory and Practice, 3rd ed. Boston, Ma: Jones & Bartlett Learning. 2013.
5. Baranoskij A. COVID-19 Growth Modeling and Forecasting with Prophet. Erişim: //medium.com/@andrejusb/covid-19-growth-modeling-and-forecasting-with-prophet-2ff5ebd00c01″>https://medium.com/@andrejusb/covid-19-growth-modeling-and-forecasting-with-prophet-2ff5ebd00c01>. Erişim tarihi: 11.04.2020.
6. Laurent Hébert-Dufresne, Benjamin M. Althouse, Samuel V. Scarpino, Antoine Allard. Beyond R0: the importance of contact tracing when predicting epidemics. medRxiv 2020.02.10.20021725; doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.10.20021725.
7. Eisenberg J. How Scientists Quantify the Intensity of an Outbreak Like COVID-19. Erişim: https://labblog.uofmhealth.org/rounds/how-scientists-quantify-intensity-of-an-outbreak-like-covid-19. Erişim tarihi: 11.04.2020.

8.      Anderson RM, Heesterbeek H, Klinkenberg D, Hollingsworth TD. How willcountry-based mitigation measures influence the course of the COVID-19 epidemic? Lancet. 2020 Mar 21;395(10228):931-934. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30567-5.9.      WHO. Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports 73. Erişim: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports . Erişim tarihi: 11.04.2020.

10. Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports 80. Erişim: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports . Erişim tarihi: 11.04.2020.
11. Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports 81. Erişim: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports . Erişim tarihi: 11.04.2020.
12. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. 2020. Rapid Expert Consultation on SARS-CoV-2 Survival in Relation to Temperature and Humidity and Potential for Seasonality for the COVID-19 Pandemic (April 7, 2020). Washington, DC: The National Academies Press. https://doi.org/10.17226/25771.
13. Ault A. SARS-CoV-2 May Confound Seasons, Persist in Warmer Months, Report Shows. Erişim: https://www.medscape.com/viewarticle/928433 . Erişim tarihi: 11.04.2020.
14. Prakash A. COVID-19 Impact Over the Next Two Years. Erişim: https://www.thoughtspot.com/thoughtspot-blog/forecasting-covid-19-impact-over-next-two-years . Erişim tarihi: 11.04.2020.
15. Tuite AR, Fisman DN. Reporting, Epidemic Growth, and Reproduction Numbers for

the 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Epidemic. Ann Intern Med. 2020 Feb 5. doi: 10.7326/M20-0358.

16. Wu JT, Leung K, Leung GM. Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):689-697. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30260-9.
17. Perc M, Gorišek Miksić N, Slavinec M and Stožer A (2020) Forecasting COVID-19. Phys. 8:127. doi: 10.3389/fphy.2020.00127